La etica de los ensayos controlados con placebo – Una posición intermedia
Emanuel EJ, & Miller FG (2001). The ethics of placebo-controlled trials--a middle ground.
The New England journal of medicine, 345 (12), 915-9 PMID: 11565527
The New England journal of medicine, 345 (12), 915-9 PMID: 11565527
El primer ensayo clínico con placebo probablemente se realizó en 1931, cuando sanocrysin fue comparado con agua destilada para el tratamiento de la tuberculosis. Desde entonces los ensayos clínicos con placebo han sido controversiales, especialmente cuando la randomización asignaba placebo a un grupo de pacientes y el diseño obviaba darles un tratamiento considerado efectivo. Recientemente el debate está polarizado. Unos plantean, son los llamados por sus oponentes “ortodoxos del placebo”, que los requerimientos metodológicos hacen al uso del placebo necesario. Otros, que podrían llamarse “ortodoxos del control activo”, plantean que la ortodoxia del placebo sacrifica la ética, los derechos y el bienestar de los pacientes por proteger el rigor científico. La última revisión de la Declaración de Helsinki (2000), controversialmente apoya a la ortodoxia del control activo. Ambos puntos de vista no han profundizado en la complejidad ética y metodológica de la investigación clínica. En este trabajo, nosotros argumentamos que los ensayos controlados con placebo son permisibles cuando existe un tratamiento pero si se fundamenta bien su uso con criterios éticos y metodológicos.
Ortodoxia del Placebo
Las recomendaciones de los estudios controlados con placebo argumentan que es ético realizar estos ensayos, aún en el caso de condiciones médicas para las cuales existen intervenciones que han reconocido ser efectivas, debido a las limitaciones metodológicas de los ensayos en los cuales el tratamiento activo es usado como control. En ciertas ocasiones las terapias que son reconocidas por ser efectivas no son mejores que el placebo, debido a la respuesta variable a los medicamentos en poblaciones específicas, pequeños e impredecibles efectos y alta frecuencia de mejorías espontáneas en los pacientes. A consecuencia de ello, sin un grupo placebo para asegurar su validez, los hallazgos en los cuales no existe diferencia entre lo investigado y el estándar del tratamiento pueden ser malinterpretados o no interpretables. Los nuevos tratamientos que no son mejores que los existentes pueden aún ser clínicamente valorables si ellos tienen menores efectos adversos o son más efectivos para subgrupos específicos de pacientes. Sin embargo, ningún medicamento debería ser aprobado para su uso en pacientes a menos que sea claramente superior al pacebo o a la ausencia de tratamiento. A pesar del rigor metodológico de los ensayos controlados con placebo, los evaluadores reconocen que ellos son anéticos en algunas circunstancias, especialmente cuando el tratamiento efectivo instalado podría poner en riesgo la vida o causar morbilidad severa.
Existen serios problemas con el uso ortodoxo del pacebo. En primer lugar, en nuestra opinión, los criterios para el uso ético de controles con placebo no están precisamente detallados. En una revisión reciente, por ejemplo, Temple y Ellenberg señalaron que el uso de controles placebo es ético si los participantes en la investigación que reciben placebo no experimentarán consecuencias adversas permanentes, si existe el riesgo de “sólo disconfort temporal”, o si ellos “no serán dañados”. Pensamos que estas formulaciones no son equivalentes. Desde que los pacientes pueden ser dañados por temporales pero reversibles condiciones, los criterios de inocuidad deberían excluir muchos ensayos controlados con placebo que usan los criterios de consecuencias adversas no permanentes.
En segundo lugar, los criterios permiten intolerable sufrimiento de parte de los participantes en el estudio. Este punto es ilustrado por los ensayos de la medicación antinauseosa ondansetron. En 1981, los investigadores demostraron diferencias clínica y estadísticamente significativas entre metoclopramida y placebo para el tratamiento de vomitos inducidos por quimioterapia. A principios de los `90s, fueron reportados ensayos controlados con placebo de ondansetron para vomitos inducidos por quimioterapia, algunos de los cuales involucraban pacientes quienes no habían recibido previamente quimioterapia. Estos ensayos fueron anéticos. Aunque los vómitos inducidos por quimioterapia, especialmente producidos por medicamentos altamente eméticos tales como el cisplatino, no son riesgosos para la vida y no causan discapacidad irreversible, sí causan serio y prevenible daño que representa más que el simple disconfort. Indudablemente, la necesidad por identificar mejores antieméticos ha estado siendo justificada en primer lugar por el argumento que “náuseas incontrolables y vómitos (por quimioterapia) frecuentemente ocasionan una pobre ingesta nutricional, alteraciones metabólicas, deterioro de su condición física y mental, así como el posible rechazo del potencial efecto benéfico del tratamiento”. Incluso en 1990, pacientes que recibían medicamentos quimioterápicos evaluados en ensayos con ondansetron recibían profilaxis antiemética. Otros ensayos realizados al mismo tiempo usaron controles activos. Finalmente, los defensores de los controles con placebo se enfocan en el daño físico. Argumentando los ensayos controlados con placebo de antidepresivos, Temple y Ellenberg, sugieren que el único daño relevante es el suicidio inducido por el estado depresivo. Los daños psicológicos y sociales causados por la depresión –tales como la ansiedad, pérdida del empleo, alteración de relaciones personales, etc- son subestimados o no considerados. Aún los daños psicológicos y sociales fueran invocados para justificar el valor de la investigación, ello es contradictorio. En la evaluación del riesgo-beneficio, los daños psicológicos y sociales deben ser consignados.
Ortodoxia de los controles activos
A causa de estos problemas, los evaluadores han atacado el uso ortodoxo del placebo como anética. Los propulsores de controles activos especifican que cuando una intervención efectiva para una condición específica existe, ésta debe usarase en el grupo control. Además, ellos argumentan que los controles con placebo son inapropiados porque el problema clínico relevante no es si el medicamento nuevo es mejor que nada, sino si lo es ante los tratamientos usuales. Para justificar esta posición, ellos citan la Declaración de Helsinki, la más reciente versión en la cual se establece: “los beneficios, riesgos, consecuencias y efectividad de un nuevo método debería ser evaluado frente a los mejores y actuales métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos. Esto no excluye el uso del placebo, o ausencia de tratamiento, en estudios en los cuales no existen métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos probados”. Defensores de los controles activos crtican el uso ortodoxo del placebo por anteponer los intereses de la ciencia sobre los derechos y buena voluntad de los participantes en el estudio.
Sin embargo, el uso ortodoxo de los controles activos también tiene algunos problemas. Primero, la dicotomía entre la rigurosidad científica y la protección ética es falsa. La validez científica constituye la protección ética fundamental. Investigaciones científicamente inválidas no pueden ser éticas sin importar que tan favorable es la proporción riesgo-beneficio para los participantes. Si los controles con placebo son necesarios o deseables por razones científicas, se constituyen en una razón ética para usarlos, aunque ello no pudiera ser una razón suficiente.
En segundo lugar, en algunos casos, el daño y disconfort asociado con el uso de controles con placebo son inexistentes o tan pequeños que no son requerimientos éticos razonables para que nuevos tratamientos sean evaluados con los tratamientos usuales. ¿Quien podría argumentar persuasivamente que para ensayos que involucran condiciones tales como la calvicie o algunos tipos de cefaleas, es anético reservar los tratamientos efectivos de algunos participantes del estudio y darles en vez de ellos placebo?. En estos casos no hay daño significativo, como para que los eticistas más severos puedan preocuparse sobre permitir a una persona que ha dado su consentimiento informado continuar sufriendo temporalmente de una cefalea o calvicie intratable como parte de un ensayo clínico. Algunas críticas a los controles con placebo sostienen que tales ensayos son anéticos porque los médicos deben dar cuidado a los pacientes que están buscando tratamiento para estas dolencias. Este argumento confunde la investigación clínica con el cuidado clínico. Los clínicos a menudo no tratan estas dolencias y los pacientes frecuentemente renuncian al tratamiento, indicando que darlos puede no ser necesariamente ético. La prohibición absoluta contra el uso de los controles con placebo en cada caso en el que un tratamiento efectivo existe, es demasiada amplia, la magnitud del daño posible a ser causado por el uso del placebo debe ser parte de la consideración ética.
En tercer lugar, los opositores de los ensayos controlados con placebo prestan insuficiente atención al poder de la respuesta al placebo. Una proporción importante de pacientes que reciben placebo consigue mejoría medible y clínicamente significativa –por ejemplo, del 30% al 50% de pacientes con depresión y del 30% al 80% de aquellos con angina crónica estable-. Un reciente metaanálisis de ensayos clínicos randomizados tanto con grupos placebo y sin tratamiento encontraron pequeña evidencia de los beneficios terapéuticos del pacebo sobre la ausencia de tratamiento. Sin embargo, los pacientes sin tratamiento recibieron atención clínica que puede haber contribuido a la mejoría observada. Esta atención clínica puede considerarse como efecto placebo. Los ensayos controlados con placebo en los cuales los pacientes reciben atención clínica potencialmente terapéutica prueban si un tratamiento en investigación es mejor que dicha atención, no si es mejor que nada.
Lo más importante, ensayos con controles activos pueden exponer a más pacientes al daño que los ensayos controlados con placebo. Ensayos de equivalencia, en los cuales se evalúa la hipótesis que un medicamento es equivalente a otro, típicamente se requiere muestras muy grandes para lograr la suficiente significancia, a causa del delta, o la diferencia entre el rango de respuesta de dos medicamentos, es probable que sea menor que aquellos entre el rango de respuesta a un tratamiento de investigación y placebo. Consideremos un ensayo de equivalencia en el cual un medicamento en investigación es comparado con uno que es conocido por tener un 60% de rango de respuesta. Con un delta de 10% (si ellos fueran equivalentes, la diferencia entre el patrón usado y el medicamento en investigación debería ser menor del 10%) y una prueba estadística unilateral para mostrar la equivalencia, cada grupo debería contener 297 participantes. Contrariamente, si un pacebo tiene hipotéticamente un 30% de rango de respuesta y el medicamento en investigación 60%, entonces sólo son necesarios 48 participantes en cada grupo.
Con la muestra requerida para el ensayo de equivalencia -6 veces mayor que la muestra requerida para el ensayo con placebo- muchos más sujetos serán expuestos a un medicamento experimental que podría ser inefectivo o aún más tóxico que el mediamento patrón usado. Además, si se considerara que el rango de respuesta al medicamento en investigación es 53% -aun dentro del rango del 10% para la equivalencia- muchos participantes serían dañados al no recibir el tratamiento patrón en comparación a si un ensayo controlado con placebo fuera hecho en su lugar. De hecho, en un ensayo de equivalencia de un medicamento en investigación con un rango de respuesta de 53%, serían 21 sujetos más sin respuesta en el grupo de 297 que reciben el medicamento en investigación que aquellos 297 que reciben el medicamento patrón con un rango de respuesta conocida de 60%. Contrariamente, consideremos un ensayo controlado con placebo con rango de respuesta de 30% al placebo y 53% al medicamento en investigación. Serían 18 sujetos más sin respuesta en el grupo de 96 pacientes que participan en el ensayo que todos los 96 pacientes que recibieron el medicamento patrón. Induablemente, el menor rango de respuesta al medicamento en investigación y el mayor número de participantes en un ensayo de equivalencia tendrían que ser expuestos a daños asociados con la falta de respuesta. Esto va más allá del argumento simplista que los ensayos controlados con placebo involucran condiciones para las cuales las intervenciones existentes son sólo parcialmente efectivas necesariamente sacrifican la buena voluntad de los pacientes.
Una posición intermedia
Para que la investigación clínica sea ética, debe cumplir varios requerimientos universales. Entre otros, debem ser científicamente válidos y deben minimizar los riesgos a los que son expuestos los participantes de la investigación. Cuando estos requerimientos entran en conflicto, defensores de los controles con placebo optan por mantener la validez científica, mientras que los defensores de controles activos optan por minimizar riesgos. Nosotros crremos que estas posiciones extremas no son adecuadas ni defendibles.
Existe una posición intermedia. En primer lugar, ambas vertientes concuerdan que ciertos ensayos controlados con placebo son claramente anéticos. Si existen tratamientos disponibles efectivos, salvadores o al menos que prolongan la vida y si los pacientes son asignados para recibir placebo tendrían posibilidades substancialmente mayores de sufrir serios daños que aquellos asignados para recibir el medicamento en investigación, en estas condiciones un ensayo controlado con placebo debería ser prohibido. La eficacia de la estreptoquinasa para reducir la morbilidad y mortalidad después de un infarto de miocardio se hizo anéticamente al realizar ensayos controlados con placebo con activador del plaminógeno tisular.
En segundo lugar, defensores de los controles activos deberían estar de acuerdo que para dolencias que no son serias, si existe sólo una mínima opción que pacientes asignados randomizadamente para recibir placebo, sufrirán daño o algúin severo disconfort, el uso de controles con placebo es ético. Un ensayo con control con placebo de un nuevo tratamiento para la rinitis alérgica tendría que ser ético debido al moderado disconfort asociado con ella y que no altera la salud ni causa severo malestar. Indudablemente, los riesgos asociados con tales ensayos no son mayores que aquellos desarrollados y aceptados en los estudios de historia natural y epidemiológicos en los cuales muestras de sangre son obtenidas únicamente para propósitos de investigación y estudios de farmacocinética en los cuales medicamentos son administrados a voluntarios sanos y se obtienen muestras de sangre aún si no se proyecta un beneficio para los particpantes del estudio.
El punto de desacuerdos sobre si es ético el uso de controles con placebo está cuando un tratamiento conocido por ser efectivo y existe algún potencial daño para los participantes que reciben placebo. En este contexto, es importante reconocer que los ensayos controlados con placebo y aquellos en los cuales el tratamiento activo es usado como el control, frecuentemente tienen distintos objetivos y cada tipo de ensayo debe tener su papel en una investigación secuencial para evaluar las nuevas intervenciones. Siempre que los riesgos de la investigación con placebos sean similares a los riesgos en estos y otros tipos de estudios, el uso de placebo debería ser éticamente justificable. Los estudios controlados con placebo a menudo son considerados importantes para determinar la eficacia de un nuevo tratamiento y facilitar el diseño de ensayos de mayor envergadura en los cuales el nuevo tratamiento es comparado con las intervenciones patrones. Además, un ensayo comparando intervenciones patrones con nuevas pueden incluir un grupo placebo para la validez interna cuando se anticipa un alto rango de respuestas al placebo. Sin embargo, los propulsores de los controles activos consideran incluso esta inicial eficacia y los ensayos de triple grupo anéticos cuando existe efectividad en las terapias patrón. Ensayos con control con placebo de tratamientos para la angina y depresión han sido el centro de este desacuerdo, como el tener diseños de corto tiempo para establecer la eficacia de nuevos tratamientos para el asma e hipertensión antes que ensayos de gran magnitud, randomizados que son realizados para comparar la nueva intervención con las terapias patrón.
Cuando existen tratamientos efectivos, se debe tener razones metodológicas convincentes para realizar un ensayo controlado con placebo. Probando que el nuevo tratamiento tiene suficiente eficacia con ensayos de equivalencia de gran escala y que sean realizados por tal razón y cuando el realizar un estudio válido científicamente con una pequeña muestra no lo sea. Un ensayo controlado con placebo tiene razones científicas si se cumplen los siguientes criterios: Alto rango de respuesta al placebo, la condición está caracterizada típicamente por un curso pico-caída, remisiones espontáneas frecuentes, o ambos, y cuando las terapias existentes son sólo parcialmente efectivas o tienen severos efectos adversos, o la baja frecuencia de la condición demuestra que un ensayo de equivalencia podría ser demasiado largo y que podría prevenirse razonablemente adecuando el inicio y término del mismo.
Si estos criterios metodológicos se cumplen, entonces el riesgo de usar placebo debería ser evaluado de acuerdo a consideraciones como que los participantes de la investigación que integran el grupo placebo no deberían tener más probabilidad de morir, sufrir morbilidad o discapacidad irreversible, sufrir otro tipo de daño, sufrir daño reversible pero intenso o tener experiencias de severo disconfort, que aquellos del grupo con tratamiento activo. No hay manera de omitir las calificaciones de “intenso” o “severo” de estas consideraciones, teniendo en cuenta que la evaluación ética necesariamente se refiere a juicios de valor. Así como las cortes tienen el poder de hacer juicios de valor sobre el patrón o referencia de separación entre la iglesia y el estado, las regulaciones federales dan poder a los comités institucionales de evaluación para determinar los niveles de riesgo y severidad del daño asociado con la investigación.
Aunque los ensayos controlados con placebo que cumplen con estos criterios metodológicos y éticos puedan ser justificables e incluso los particpantes abandonen las terapias que son conocidamente efectivas, continúan siendo preocupantes de alguna manera por su potencial causa de sufrimiento. Por ello, las precauciones habituales para estos ensayos deben ser escrupulosamente cumplidas. Cuando un ensayo de este tipo es propuesto, el comité de evaluación institucional debe asegurarse que las siguientes medidas de seguridad se han establecido para minimizar el daño: los participantes sin respuesta y con riesgo en aumento de daño deben ser excluidos, el periodo de placebo está limitado al mínimo requerido para la validez científica, los sujetos deben ser cuidadosamente monitorizados, con observación institucionalizada cuando sea necesaria, se deberán administrar antídotos si se desarrollan síntomas severos y si existen criterios claros y específicos de abstinencia en sujetos que tuvieron reacciones adversas. Además, como parte del proceso de consentimiento informado, los investigadores deben revelar claramente las razones para usar placebo, explicando que los sujetos son asignados randomizadamente al grupo placebo no recibirán los tratamientos patrón efectivos y el estado de riesgo asociado por renunciar a tales tratamientos. El protocolo debe incluir previsiones para asegurar el óptimo tratamiento de los participantes que desarrollen abstinencia temprana o aquellos que se mantengan sintomáticos al terminar el ensayo.
Un caso como ejemplo
La angina crónica estable puede causar alteraciones funcionales importantes y sufrimiento. Está asociada a una respuesta al placebo en el rango de 30 al 80%. Los pacientes con esta condición típicamente tienen fluctuaciones en su condición con remisiones espontáneas y en algunos pacientes las terapias actuales son en el mejor de los casos parcialmente efectivas. La larga historia de hallazgos positivos de ensayos abiertos de tratamientos cardiovasculares que han sido subsecuentemente desprobados por ser ensayos controlados con placebo o ciegos – incluyendo la ligación de la arteria mamaria interna para la angina, quelación para la claudicación, encainida y flecainida para las arrritmias y, recientemente, sistema laser que crea orificios en el tejifo cardiaco- proveen de buenas y científicas razones para conducir ensayos controlados con placebo de tratamientos para la angina crónica.
Incluso si metodológicamente, un ensayo controlado con placebo de un nuevo tratamiento para la angina crónica debería satisfacer los criterios éticos para un nivel aceptable de riesgo –esto es, que la participación en el ensayo no causará la muerte, discapacidad irreversible, daño reversible pero intenso, o severo disconfort. No hay evidencia que el manejo médico de la angina crónica prolongue la sobrevida. Además, una revisión analítica de ensayos doble ciego, controlados con placebo y randomizados del tratamiento para la angina crónica muestran que el riesgo de efectos adversos no se diferencian significativamente entre el grupo que recibe el medicamento y el grupo placebo. Los autores concluyen que “negando el tratamento activo no se incrementa el riesgo de eventos cardiacos severos” . No obstante, los pacientes con alto riesgo de infarto de miocardio y otros eventos cardiacos deberían ser excluidos de estos ensayos, deberían recibir nitroglicerina para calmar el dolor anginal y el periodo de tratamiento con placebo debería ser breve, usualmente no mayor de 10 semanas. Pacientes deberían ser evaluados frecuentemente para asegurarse de una monitorización cuidadosa de su condición y aquellos cuyos síntomas superen un umbral explícito deberían ser retirados del ensayo. El proceso de consentimiento informado debe hacerse claramente a los pacientes y explicarles que su angina puede empeorar y que ellos son libres de dejar el ensayo en cualquier momento.
Conclusiones
Los ensayos controlados con placebo están al medio de una batalla entre dos ortodoxias. Una que afirma que el placebo debe ser usado como control a menos que exista un riesgo alto de muerte o morbilidad irreversible asociado a su uso. La otra perspectiva afirma que si existe una terapia efectiva, el uso del placebo debería ser prohibido. Estas dos posiciones son absolutas e indefendibles. Nosotros proponemos una posición intermedia en la cual los ensayos controlados con placebo sean permitidos pero solamente cuando los fundamentos metodológicos para su uso sean convincentes, se haga una estricta evaluación ética para determinar que los pacientes que reciben placebo no sufrirán daño severo y medidas de precaución que minimicen los riesgos asociados con la administración del placebo. Este marco de trabajo provee las bases necesarias para la decisión en casos difíciles, con el reconocimento que personas razonables pueden tener juicios divergentes en cada caso en particular.
Ortodoxia del Placebo
Las recomendaciones de los estudios controlados con placebo argumentan que es ético realizar estos ensayos, aún en el caso de condiciones médicas para las cuales existen intervenciones que han reconocido ser efectivas, debido a las limitaciones metodológicas de los ensayos en los cuales el tratamiento activo es usado como control. En ciertas ocasiones las terapias que son reconocidas por ser efectivas no son mejores que el placebo, debido a la respuesta variable a los medicamentos en poblaciones específicas, pequeños e impredecibles efectos y alta frecuencia de mejorías espontáneas en los pacientes. A consecuencia de ello, sin un grupo placebo para asegurar su validez, los hallazgos en los cuales no existe diferencia entre lo investigado y el estándar del tratamiento pueden ser malinterpretados o no interpretables. Los nuevos tratamientos que no son mejores que los existentes pueden aún ser clínicamente valorables si ellos tienen menores efectos adversos o son más efectivos para subgrupos específicos de pacientes. Sin embargo, ningún medicamento debería ser aprobado para su uso en pacientes a menos que sea claramente superior al pacebo o a la ausencia de tratamiento. A pesar del rigor metodológico de los ensayos controlados con placebo, los evaluadores reconocen que ellos son anéticos en algunas circunstancias, especialmente cuando el tratamiento efectivo instalado podría poner en riesgo la vida o causar morbilidad severa.
Existen serios problemas con el uso ortodoxo del pacebo. En primer lugar, en nuestra opinión, los criterios para el uso ético de controles con placebo no están precisamente detallados. En una revisión reciente, por ejemplo, Temple y Ellenberg señalaron que el uso de controles placebo es ético si los participantes en la investigación que reciben placebo no experimentarán consecuencias adversas permanentes, si existe el riesgo de “sólo disconfort temporal”, o si ellos “no serán dañados”. Pensamos que estas formulaciones no son equivalentes. Desde que los pacientes pueden ser dañados por temporales pero reversibles condiciones, los criterios de inocuidad deberían excluir muchos ensayos controlados con placebo que usan los criterios de consecuencias adversas no permanentes.
En segundo lugar, los criterios permiten intolerable sufrimiento de parte de los participantes en el estudio. Este punto es ilustrado por los ensayos de la medicación antinauseosa ondansetron. En 1981, los investigadores demostraron diferencias clínica y estadísticamente significativas entre metoclopramida y placebo para el tratamiento de vomitos inducidos por quimioterapia. A principios de los `90s, fueron reportados ensayos controlados con placebo de ondansetron para vomitos inducidos por quimioterapia, algunos de los cuales involucraban pacientes quienes no habían recibido previamente quimioterapia. Estos ensayos fueron anéticos. Aunque los vómitos inducidos por quimioterapia, especialmente producidos por medicamentos altamente eméticos tales como el cisplatino, no son riesgosos para la vida y no causan discapacidad irreversible, sí causan serio y prevenible daño que representa más que el simple disconfort. Indudablemente, la necesidad por identificar mejores antieméticos ha estado siendo justificada en primer lugar por el argumento que “náuseas incontrolables y vómitos (por quimioterapia) frecuentemente ocasionan una pobre ingesta nutricional, alteraciones metabólicas, deterioro de su condición física y mental, así como el posible rechazo del potencial efecto benéfico del tratamiento”. Incluso en 1990, pacientes que recibían medicamentos quimioterápicos evaluados en ensayos con ondansetron recibían profilaxis antiemética. Otros ensayos realizados al mismo tiempo usaron controles activos. Finalmente, los defensores de los controles con placebo se enfocan en el daño físico. Argumentando los ensayos controlados con placebo de antidepresivos, Temple y Ellenberg, sugieren que el único daño relevante es el suicidio inducido por el estado depresivo. Los daños psicológicos y sociales causados por la depresión –tales como la ansiedad, pérdida del empleo, alteración de relaciones personales, etc- son subestimados o no considerados. Aún los daños psicológicos y sociales fueran invocados para justificar el valor de la investigación, ello es contradictorio. En la evaluación del riesgo-beneficio, los daños psicológicos y sociales deben ser consignados.
Ortodoxia de los controles activos
A causa de estos problemas, los evaluadores han atacado el uso ortodoxo del placebo como anética. Los propulsores de controles activos especifican que cuando una intervención efectiva para una condición específica existe, ésta debe usarase en el grupo control. Además, ellos argumentan que los controles con placebo son inapropiados porque el problema clínico relevante no es si el medicamento nuevo es mejor que nada, sino si lo es ante los tratamientos usuales. Para justificar esta posición, ellos citan la Declaración de Helsinki, la más reciente versión en la cual se establece: “los beneficios, riesgos, consecuencias y efectividad de un nuevo método debería ser evaluado frente a los mejores y actuales métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos. Esto no excluye el uso del placebo, o ausencia de tratamiento, en estudios en los cuales no existen métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos probados”. Defensores de los controles activos crtican el uso ortodoxo del placebo por anteponer los intereses de la ciencia sobre los derechos y buena voluntad de los participantes en el estudio.
Sin embargo, el uso ortodoxo de los controles activos también tiene algunos problemas. Primero, la dicotomía entre la rigurosidad científica y la protección ética es falsa. La validez científica constituye la protección ética fundamental. Investigaciones científicamente inválidas no pueden ser éticas sin importar que tan favorable es la proporción riesgo-beneficio para los participantes. Si los controles con placebo son necesarios o deseables por razones científicas, se constituyen en una razón ética para usarlos, aunque ello no pudiera ser una razón suficiente.
En segundo lugar, en algunos casos, el daño y disconfort asociado con el uso de controles con placebo son inexistentes o tan pequeños que no son requerimientos éticos razonables para que nuevos tratamientos sean evaluados con los tratamientos usuales. ¿Quien podría argumentar persuasivamente que para ensayos que involucran condiciones tales como la calvicie o algunos tipos de cefaleas, es anético reservar los tratamientos efectivos de algunos participantes del estudio y darles en vez de ellos placebo?. En estos casos no hay daño significativo, como para que los eticistas más severos puedan preocuparse sobre permitir a una persona que ha dado su consentimiento informado continuar sufriendo temporalmente de una cefalea o calvicie intratable como parte de un ensayo clínico. Algunas críticas a los controles con placebo sostienen que tales ensayos son anéticos porque los médicos deben dar cuidado a los pacientes que están buscando tratamiento para estas dolencias. Este argumento confunde la investigación clínica con el cuidado clínico. Los clínicos a menudo no tratan estas dolencias y los pacientes frecuentemente renuncian al tratamiento, indicando que darlos puede no ser necesariamente ético. La prohibición absoluta contra el uso de los controles con placebo en cada caso en el que un tratamiento efectivo existe, es demasiada amplia, la magnitud del daño posible a ser causado por el uso del placebo debe ser parte de la consideración ética.
En tercer lugar, los opositores de los ensayos controlados con placebo prestan insuficiente atención al poder de la respuesta al placebo. Una proporción importante de pacientes que reciben placebo consigue mejoría medible y clínicamente significativa –por ejemplo, del 30% al 50% de pacientes con depresión y del 30% al 80% de aquellos con angina crónica estable-. Un reciente metaanálisis de ensayos clínicos randomizados tanto con grupos placebo y sin tratamiento encontraron pequeña evidencia de los beneficios terapéuticos del pacebo sobre la ausencia de tratamiento. Sin embargo, los pacientes sin tratamiento recibieron atención clínica que puede haber contribuido a la mejoría observada. Esta atención clínica puede considerarse como efecto placebo. Los ensayos controlados con placebo en los cuales los pacientes reciben atención clínica potencialmente terapéutica prueban si un tratamiento en investigación es mejor que dicha atención, no si es mejor que nada.
Lo más importante, ensayos con controles activos pueden exponer a más pacientes al daño que los ensayos controlados con placebo. Ensayos de equivalencia, en los cuales se evalúa la hipótesis que un medicamento es equivalente a otro, típicamente se requiere muestras muy grandes para lograr la suficiente significancia, a causa del delta, o la diferencia entre el rango de respuesta de dos medicamentos, es probable que sea menor que aquellos entre el rango de respuesta a un tratamiento de investigación y placebo. Consideremos un ensayo de equivalencia en el cual un medicamento en investigación es comparado con uno que es conocido por tener un 60% de rango de respuesta. Con un delta de 10% (si ellos fueran equivalentes, la diferencia entre el patrón usado y el medicamento en investigación debería ser menor del 10%) y una prueba estadística unilateral para mostrar la equivalencia, cada grupo debería contener 297 participantes. Contrariamente, si un pacebo tiene hipotéticamente un 30% de rango de respuesta y el medicamento en investigación 60%, entonces sólo son necesarios 48 participantes en cada grupo.
Con la muestra requerida para el ensayo de equivalencia -6 veces mayor que la muestra requerida para el ensayo con placebo- muchos más sujetos serán expuestos a un medicamento experimental que podría ser inefectivo o aún más tóxico que el mediamento patrón usado. Además, si se considerara que el rango de respuesta al medicamento en investigación es 53% -aun dentro del rango del 10% para la equivalencia- muchos participantes serían dañados al no recibir el tratamiento patrón en comparación a si un ensayo controlado con placebo fuera hecho en su lugar. De hecho, en un ensayo de equivalencia de un medicamento en investigación con un rango de respuesta de 53%, serían 21 sujetos más sin respuesta en el grupo de 297 que reciben el medicamento en investigación que aquellos 297 que reciben el medicamento patrón con un rango de respuesta conocida de 60%. Contrariamente, consideremos un ensayo controlado con placebo con rango de respuesta de 30% al placebo y 53% al medicamento en investigación. Serían 18 sujetos más sin respuesta en el grupo de 96 pacientes que participan en el ensayo que todos los 96 pacientes que recibieron el medicamento patrón. Induablemente, el menor rango de respuesta al medicamento en investigación y el mayor número de participantes en un ensayo de equivalencia tendrían que ser expuestos a daños asociados con la falta de respuesta. Esto va más allá del argumento simplista que los ensayos controlados con placebo involucran condiciones para las cuales las intervenciones existentes son sólo parcialmente efectivas necesariamente sacrifican la buena voluntad de los pacientes.
Una posición intermedia
Para que la investigación clínica sea ética, debe cumplir varios requerimientos universales. Entre otros, debem ser científicamente válidos y deben minimizar los riesgos a los que son expuestos los participantes de la investigación. Cuando estos requerimientos entran en conflicto, defensores de los controles con placebo optan por mantener la validez científica, mientras que los defensores de controles activos optan por minimizar riesgos. Nosotros crremos que estas posiciones extremas no son adecuadas ni defendibles.
Existe una posición intermedia. En primer lugar, ambas vertientes concuerdan que ciertos ensayos controlados con placebo son claramente anéticos. Si existen tratamientos disponibles efectivos, salvadores o al menos que prolongan la vida y si los pacientes son asignados para recibir placebo tendrían posibilidades substancialmente mayores de sufrir serios daños que aquellos asignados para recibir el medicamento en investigación, en estas condiciones un ensayo controlado con placebo debería ser prohibido. La eficacia de la estreptoquinasa para reducir la morbilidad y mortalidad después de un infarto de miocardio se hizo anéticamente al realizar ensayos controlados con placebo con activador del plaminógeno tisular.
En segundo lugar, defensores de los controles activos deberían estar de acuerdo que para dolencias que no son serias, si existe sólo una mínima opción que pacientes asignados randomizadamente para recibir placebo, sufrirán daño o algúin severo disconfort, el uso de controles con placebo es ético. Un ensayo con control con placebo de un nuevo tratamiento para la rinitis alérgica tendría que ser ético debido al moderado disconfort asociado con ella y que no altera la salud ni causa severo malestar. Indudablemente, los riesgos asociados con tales ensayos no son mayores que aquellos desarrollados y aceptados en los estudios de historia natural y epidemiológicos en los cuales muestras de sangre son obtenidas únicamente para propósitos de investigación y estudios de farmacocinética en los cuales medicamentos son administrados a voluntarios sanos y se obtienen muestras de sangre aún si no se proyecta un beneficio para los particpantes del estudio.
El punto de desacuerdos sobre si es ético el uso de controles con placebo está cuando un tratamiento conocido por ser efectivo y existe algún potencial daño para los participantes que reciben placebo. En este contexto, es importante reconocer que los ensayos controlados con placebo y aquellos en los cuales el tratamiento activo es usado como el control, frecuentemente tienen distintos objetivos y cada tipo de ensayo debe tener su papel en una investigación secuencial para evaluar las nuevas intervenciones. Siempre que los riesgos de la investigación con placebos sean similares a los riesgos en estos y otros tipos de estudios, el uso de placebo debería ser éticamente justificable. Los estudios controlados con placebo a menudo son considerados importantes para determinar la eficacia de un nuevo tratamiento y facilitar el diseño de ensayos de mayor envergadura en los cuales el nuevo tratamiento es comparado con las intervenciones patrones. Además, un ensayo comparando intervenciones patrones con nuevas pueden incluir un grupo placebo para la validez interna cuando se anticipa un alto rango de respuestas al placebo. Sin embargo, los propulsores de los controles activos consideran incluso esta inicial eficacia y los ensayos de triple grupo anéticos cuando existe efectividad en las terapias patrón. Ensayos con control con placebo de tratamientos para la angina y depresión han sido el centro de este desacuerdo, como el tener diseños de corto tiempo para establecer la eficacia de nuevos tratamientos para el asma e hipertensión antes que ensayos de gran magnitud, randomizados que son realizados para comparar la nueva intervención con las terapias patrón.
Cuando existen tratamientos efectivos, se debe tener razones metodológicas convincentes para realizar un ensayo controlado con placebo. Probando que el nuevo tratamiento tiene suficiente eficacia con ensayos de equivalencia de gran escala y que sean realizados por tal razón y cuando el realizar un estudio válido científicamente con una pequeña muestra no lo sea. Un ensayo controlado con placebo tiene razones científicas si se cumplen los siguientes criterios: Alto rango de respuesta al placebo, la condición está caracterizada típicamente por un curso pico-caída, remisiones espontáneas frecuentes, o ambos, y cuando las terapias existentes son sólo parcialmente efectivas o tienen severos efectos adversos, o la baja frecuencia de la condición demuestra que un ensayo de equivalencia podría ser demasiado largo y que podría prevenirse razonablemente adecuando el inicio y término del mismo.
Si estos criterios metodológicos se cumplen, entonces el riesgo de usar placebo debería ser evaluado de acuerdo a consideraciones como que los participantes de la investigación que integran el grupo placebo no deberían tener más probabilidad de morir, sufrir morbilidad o discapacidad irreversible, sufrir otro tipo de daño, sufrir daño reversible pero intenso o tener experiencias de severo disconfort, que aquellos del grupo con tratamiento activo. No hay manera de omitir las calificaciones de “intenso” o “severo” de estas consideraciones, teniendo en cuenta que la evaluación ética necesariamente se refiere a juicios de valor. Así como las cortes tienen el poder de hacer juicios de valor sobre el patrón o referencia de separación entre la iglesia y el estado, las regulaciones federales dan poder a los comités institucionales de evaluación para determinar los niveles de riesgo y severidad del daño asociado con la investigación.
Aunque los ensayos controlados con placebo que cumplen con estos criterios metodológicos y éticos puedan ser justificables e incluso los particpantes abandonen las terapias que son conocidamente efectivas, continúan siendo preocupantes de alguna manera por su potencial causa de sufrimiento. Por ello, las precauciones habituales para estos ensayos deben ser escrupulosamente cumplidas. Cuando un ensayo de este tipo es propuesto, el comité de evaluación institucional debe asegurarse que las siguientes medidas de seguridad se han establecido para minimizar el daño: los participantes sin respuesta y con riesgo en aumento de daño deben ser excluidos, el periodo de placebo está limitado al mínimo requerido para la validez científica, los sujetos deben ser cuidadosamente monitorizados, con observación institucionalizada cuando sea necesaria, se deberán administrar antídotos si se desarrollan síntomas severos y si existen criterios claros y específicos de abstinencia en sujetos que tuvieron reacciones adversas. Además, como parte del proceso de consentimiento informado, los investigadores deben revelar claramente las razones para usar placebo, explicando que los sujetos son asignados randomizadamente al grupo placebo no recibirán los tratamientos patrón efectivos y el estado de riesgo asociado por renunciar a tales tratamientos. El protocolo debe incluir previsiones para asegurar el óptimo tratamiento de los participantes que desarrollen abstinencia temprana o aquellos que se mantengan sintomáticos al terminar el ensayo.
Un caso como ejemplo
La angina crónica estable puede causar alteraciones funcionales importantes y sufrimiento. Está asociada a una respuesta al placebo en el rango de 30 al 80%. Los pacientes con esta condición típicamente tienen fluctuaciones en su condición con remisiones espontáneas y en algunos pacientes las terapias actuales son en el mejor de los casos parcialmente efectivas. La larga historia de hallazgos positivos de ensayos abiertos de tratamientos cardiovasculares que han sido subsecuentemente desprobados por ser ensayos controlados con placebo o ciegos – incluyendo la ligación de la arteria mamaria interna para la angina, quelación para la claudicación, encainida y flecainida para las arrritmias y, recientemente, sistema laser que crea orificios en el tejifo cardiaco- proveen de buenas y científicas razones para conducir ensayos controlados con placebo de tratamientos para la angina crónica.
Incluso si metodológicamente, un ensayo controlado con placebo de un nuevo tratamiento para la angina crónica debería satisfacer los criterios éticos para un nivel aceptable de riesgo –esto es, que la participación en el ensayo no causará la muerte, discapacidad irreversible, daño reversible pero intenso, o severo disconfort. No hay evidencia que el manejo médico de la angina crónica prolongue la sobrevida. Además, una revisión analítica de ensayos doble ciego, controlados con placebo y randomizados del tratamiento para la angina crónica muestran que el riesgo de efectos adversos no se diferencian significativamente entre el grupo que recibe el medicamento y el grupo placebo. Los autores concluyen que “negando el tratamento activo no se incrementa el riesgo de eventos cardiacos severos” . No obstante, los pacientes con alto riesgo de infarto de miocardio y otros eventos cardiacos deberían ser excluidos de estos ensayos, deberían recibir nitroglicerina para calmar el dolor anginal y el periodo de tratamiento con placebo debería ser breve, usualmente no mayor de 10 semanas. Pacientes deberían ser evaluados frecuentemente para asegurarse de una monitorización cuidadosa de su condición y aquellos cuyos síntomas superen un umbral explícito deberían ser retirados del ensayo. El proceso de consentimiento informado debe hacerse claramente a los pacientes y explicarles que su angina puede empeorar y que ellos son libres de dejar el ensayo en cualquier momento.
Conclusiones
Los ensayos controlados con placebo están al medio de una batalla entre dos ortodoxias. Una que afirma que el placebo debe ser usado como control a menos que exista un riesgo alto de muerte o morbilidad irreversible asociado a su uso. La otra perspectiva afirma que si existe una terapia efectiva, el uso del placebo debería ser prohibido. Estas dos posiciones son absolutas e indefendibles. Nosotros proponemos una posición intermedia en la cual los ensayos controlados con placebo sean permitidos pero solamente cuando los fundamentos metodológicos para su uso sean convincentes, se haga una estricta evaluación ética para determinar que los pacientes que reciben placebo no sufrirán daño severo y medidas de precaución que minimicen los riesgos asociados con la administración del placebo. Este marco de trabajo provee las bases necesarias para la decisión en casos difíciles, con el reconocimento que personas razonables pueden tener juicios divergentes en cada caso en particular.
Nota adicional:
El artículo fue publicado en el 2001. En el 2002, el artículo sobre placebo de la Declaración de Helsinki fue modificado en sesión de la Asociación Médica Mundial, ampliando la posibilidad de uso del placebo, tal como el argumento de este artículo propone.
Traducción FVG - Enero 2006
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